San Francisco fue fundada el 9 de Septiembre de 1886 por José Bernardo Iturraspe, en el marco de un plan de colonización que había puesto en marcha en esa época el gobierno de la provincia de Córdoba. El emplazamiento original se ubica a unos 8 kilómetros al norte del actual casco urbano de la ciudad, en el barrio conocido como Plaza San Francisco.
Posteriormente, la traza del ferrocarril hace pasar los rieles más hacia el Sur, lo que origina el desplazamiento poblacional a las cercanías de la estación del ferrocarril y allí sí se desarrolló la actual ciudad de San Francisco.
Plaza San Francisco siguió desarrollándose mínimamente como población, con autoridades municipales propias, hasta que pasó a ser una dependencia administrativa de la actual ciudad de San Francisco. La ubicación actual de la ciudad data de 1888, cuando el Ferrocarril Central Córdoba arribó procedente de Córdoba y se extendió en el área de San Francisco sobre un terreno que Iturraspe había vendido a la familia Casalis, quienes por esta causa recibieron otras en compensación.
